美国食品和药物管理局批准 dayvigo™（lemborexant）治疗成人失眠症 – 卫材（中国）药业有限公司-威尼斯人888
卫材株式会社（总部：东京，ceo：内藤晴夫，“卫材”）今天宣布，针对其内部发现和开发的食欲素受体拮抗剂dayvigotm（lemborexant），美国食品和药物管理局（fda）批准了新药申请。dayvigo获批用于治疗失眠症，该症状具体表现为成人入睡和/或睡眠维持困难[1]。在美国，将按照美国缉毒局（dea）的计划，在市场上以5mg和10mg片剂销售dayvigo，预计将在90天内上市。
据推定，lemborexant在治疗失眠症（其特征是入睡和/或睡眠维持困难）中的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。据认为，阻断促进觉醒的神经肽食欲素a和食欲素b与食欲素受体ox1r和ox2r的结合抑制觉醒驱动。lemborexant与食欲素受体ox1r和ox2r结合，作为竞争性拮抗剂，对ox2r*具有较强的抑制作用。
本次批准的依据是一项临床开发计划的结果，该计划包括两项关键的iii期研究（sunrise 2和sunrise 1），这两项研究对总共约2,000名成年失眠症患者分别进行为期一个月的dayvigo和比较剂以及为期六个月的dayvigo和安慰剂的评估。基于这些研究结果，无论是主观评价还是客观评价，dayvigo在入睡和睡眠维持方面均比安慰剂表现出统计学显著优势。
在sunrise 2和sunrise 1中，dayvigo与停药后的反弹性失眠症无关，且无证据表明dayvigo在两种剂量下停药后出现停药作用。此外，开发计划包括多项安全性研究，评价其对姿势稳定性、认知、驾驶表现和呼吸安全的影响。
- sunrise 2是一项长期（6个月）、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，研究受试者为18岁或以上符合失眠障碍dsm-5**标准的成年患者。在研究中，将患者随机分为安慰剂组（n=325）、dayvigo 5mg组（n=323）或dayvigo 10mg组（n=323），每晚用药一次。主要疗效终点是患者报告的（主观）入睡潜伏期（ssol）从基线到治疗结束的平均变化，其中，“ssol”定义为从受试者尝试入睡到真实入睡的估计分钟数。预先指定的次要疗效终点包括在六个月时间内，患者报告的睡眠效率（sse；定义为在床上睡觉所占的时间比例），以及主观的入睡和睡眠维持（swaso；定义为从持续入睡到开灯的觉醒分钟数）从基线到治疗结束的平均变化。
使用睡眠日记，测量主要疗效终点和预先指定的次要疗效终点。在sunrise 2中，dayvigo 5mg和10mg在主要疗效指标ssol方面显示出与安慰剂相当的统计学显著优势。另外，dayvigo 5mg和10mg在sse和swaso方面也显示出统计学显著优势[1]。
- sunrise 1是一项短期（一个月）、随机、双盲、安慰剂和主动对照、多中心、平行组临床试验，研究受试者为年满55岁的成年女性受试者和年满65岁的男性受试者，且受试者符合失眠障碍dsm-5标准。将患者随机分为安慰剂组（n=208）、dayvigo组（n=266）或10mg组（n=269）或主动比较剂组（n=263），每晚用药一次。主要疗效终点是持续睡眠潜伏期（lps；定义为从关灯到首个连续10分钟不醒的分钟数）从基线到治疗结束（第29/30天）的平均变化，通过夜间多导睡眠描记术（psg）监测进行测量。在sunrise 1中，预先指定的次要疗效终点是通过psg测量的睡眠效率（se）和入睡后的觉醒（waso）从基线到治疗结束（第29/30天）的平均变化。在sunrise 1中，dayvigo 5mg和10mg在主要疗效指标lps方面显示出与安慰剂相当的统计学显著优势。在se和waso方面，相比于安慰剂，dayvigo 5mg和10mg显示出统计学显著改善[1]。
在sunrise 2（前30天）和sunrise 1中，最常见的不良反应（在接受dayvigo治疗的5%或更多患者中报告，至少是安慰剂组的两倍）是嗜睡（dayvigo 10mg，10%；dayvigo 5mg，7%；安慰剂，1%）。
除这些关键试验外，卫材还进行了一系列旨在进一步评价dayvigo安全性的研究，其中包括一项评估dayvigo对姿势稳定性和认知能力的影响的研究，以及一项第二天早上驾驶的研究。
- 午夜安全性（研究108）：在一项随机、安慰剂和主动对照试验中，对年龄≥55岁的健康女性受试者或年龄≥65岁的男性受试者进行dayvigo对午夜安全性的影响评价。在预定的觉醒（在开始八小时卧床时间之后的四小时）之后评估姿势稳定性、对声音刺激的觉醒能力、注意力和记忆力。相比于安慰剂，夜间服用dayvigo 5和10mg会在4小时内导致平衡受损（通过身体摇摆面积进行测量）。在声音刺激的觉醒能力方面，dayvigo（5或10mg）与安慰剂之间无显著差异。相比于安慰剂，dayvigo与注意力和记忆力的剂量依赖性恶化有关[1]。
- 对第二天姿势稳定性、注意力和记忆的影响（sunrise 1和研究108）：在两项随机、安慰剂和主动对照试验中，基于年满55岁的健康受试者和失眠症患者，评价了dayvigo对第二天姿势稳定性、注意力和记忆的影响。dayvigo（5或10mg）与安慰剂在第二天姿势稳定性或记忆方面无显著差异。[1]
- 对驾驶的影响（研究106）：一项随机、双盲、安慰剂和主动对照的四周期交叉研究，24名健康老年受试者（≥65岁，年龄中值67岁）和24名成年受试者（年龄中值49岁）服药之后大约9小时，评估夜间服用dayvigo对第二天早晨驾驶表现的影响。虽然5和10mg剂量的dayvigo对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但服用10mg dayvigo的一些受试者的驾驶能力受到损害。
dayvigo临床研究的主要研究者，国家睡眠基金会的前主席russell rosenberg，phd，d.absm表示“失眠障碍是一种慢性疾病，会对健康和幸福产生各种潜在的负面影响和长期后果”[2]，“临床试验提供的证据表明，dayvigo可以提高患者入睡和维持睡眠的能力。”
卫材神经病学业务组首席临床官lynn kramer，md表示“我们认为dayvigo的批准特别令人兴奋，因为它是第一款经美国食品和药物管理局批准的入睡和睡眠维持药物，且一项关键临床研究报告了该药物的12个月安全性数据以及6个月入睡和睡眠维持功效数据”。“我们期待着为数百万失眠症患者提供这种全新的治疗选择。”
卫材已经提交新的药物申请，请求批准该药物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠症治疗。
失眠的特征是尽管有充足的睡眠机会，但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在，这可能影响白天的状态，例如，疲劳、注意力难以集中和易怒[2，9]。失眠症是最常见的睡眠-觉醒障碍之一，发病率很高。全球约有30%的成年人有失眠症状[7，8]，其中许多人持续数月至数年。因此，失眠症会导致各种社会损失，例如，长期缺席和生产力下降。
凭借dayvigo和专注于食欲素生物学的研发努力，卫材渴望改善睡眠障碍患者的生活。
*lemborexant与食欲素受体ox1r和ox2r结合，并作为竞争性拮抗剂（ic50值分别为6.1nm和2.6nm）。激活后，ox1r的作用是抑制rem睡眠，ox2r的作用是抑制非rem睡眠和rem睡眠。lemborexant通过阻止ox1r和ox2r的激活，实现睡眠。
**dsm-5：精神疾病诊断和统计手册，第五版（美国精神病学协会）
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卫材株式会社
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[编辑须知]
1.关于lemborexant
lemborexant是卫材内部发现和开发的小分子，可与食欲素受体ox1r和ox2r结合，并作为竞争性拮抗剂（ic50值分别为6.1nm和2.6nm）。据推定，lemborexant治疗失眠症的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。据认为，阻断促进觉醒的神经肽食欲素a和食欲素b与受体ox1r和ox2r的结合抑制觉醒驱动。
作为临床研究的结果，lemborexant的作用不仅适用于原发性失眠，而且适用于与抑郁症等疾病相关的失眠（sunrise-1和sunrise-2）。
除失眠适用症外，还对患有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆症相关的iswrd患者进行lemborexant的ii期临床研究。
2.关于睡眠-觉醒障碍和失眠症
睡眠-觉醒障碍包括失眠症、iswrd、嗜睡和呼吸相关睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中，失眠症是全球约30%成年人经历的最常见的持续性失眠症状[7，8]。失眠障碍具体表现为尽管有充足的睡眠机会，但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在，这可能影响白天的状态，例如，疲劳、注意力难以集中和易怒[2，9]。
良好的睡眠质量对于身体健康（包括大脑健康）至关重要[11]，且研究表明，最佳睡眠时间为7-8小时[12]。睡眠不良会导致多种健康后果，包括高血压、意外伤害、糖尿病、肥胖症、抑郁症、心脏病发作、中风、痴呆症以及对情绪和行为的不利影响[2，10]。
女性失眠的可能性是男性的1.4倍[13]。老年人失眠的患病率也很高；衰老通常伴随着睡眠模式的改变，包括睡眠中断、频繁醒来和早醒，这可能导致睡眠时间减少[14]。
3.sunrise 2（研究303）[4]
sunrise 2是一项为期12个月的多中心、全球性（日本、北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲）随机、安慰剂对照、双盲、平行组iii期研究，研究受试者为949名患有失眠障碍的男性或女性成年参与者（18-88岁）。sunrise 2包括最多35天的预随机化阶段（包括为期两周的安慰剂导入期）和随机化阶段，随机化阶段包括为期6个月的安慰剂对照治疗期、为期6个月的仅积极治疗期和研究结束访视之前为期两周的无治疗期。在研究的前六个月，患者每晚在家打算睡觉前，口服5mg、10mg lemborexant或相应的安慰剂。在第一个六个月期间接受安慰剂的患者在第二个六个月期间服用5mg或10mg lemborexant。在第一阶段接受积极治疗的患者继续他们最初随机接受的治疗。
主要结果指标是经过6个月安慰剂对照治疗之后主观入睡潜伏期与基线相比的平均变化。关键的次要结果指标包括经过6个月安慰剂对照治疗之后的主观睡眠效率和主观入睡后觉醒与基线相比的平均变化。
研究结果表明，lemborexant组的主要疗效终点和所有次要疗效终点均已达到，并且证实，在六个月的治疗期内，相比于安慰剂组，lemborexant组在入睡和睡眠维持方面实现统计学显著改善。lemborexant组中常见的ae包括嗜睡、鼻咽炎、头痛和流行性感冒。
4.sunrise 1（研究304）[3]
sunrise 1是关于lemborexant疗效和安全性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、主动比较剂、平行组的iii期研究，研究受试者为1,006名年满55岁的失眠障碍患者（45%的患者年满65岁），研究地点为北美和欧洲。sunrise 1包括最多35天的预随机化阶段（包括为期两周的安慰剂导入期）和随机化阶段（包括为期30天的治疗期和研究结束随访之前为期两周的无治疗期）。在本研究中，患者服用安慰剂或三种治疗方案之一（lemborexant 5mg、lemborexant 10mg、唑吡坦er 6.25mg）。
sunrise 1的主要目的是使用多导睡眠描记术证明5mg或10mg剂量的lemborexant在客观入睡方面优于安慰剂，通过治疗之后一个月的最后两个晚上持续睡眠的潜伏期进行衡量。关键次要终点包括治疗一个月后，lemborexant两个剂量相比于安慰剂的睡眠效率，lemborexant两个剂量相比于安慰剂的睡眠后觉醒（waso），以及相比于唑吡坦er，lemborexant两个剂量在下半夜的waso（waso2h）与基线相比的平均变化，其通过多导睡眠描记术予以客观测量。
研究结果表明，在主要终点和关键次要终点评估的睡眠参数方面，相比于唑吡坦er 6.25mg和安慰剂，lemborexant实现统计学显著改善。dayvigo组的常见不良事件（ae）包括头痛和嗜睡。
5.关于研究106[5]
研究106是一项随机、双盲、安慰剂和主动对照、四周期、交叉的i期研究，旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者（23-58岁，平均年龄：58.5岁）的影响，以评价道路驾驶表现。志愿者（65岁及以上：24，23-64岁：24）连续八天在睡觉时接受lemborexant三个剂量水平（2.5、5或10mg）中的两个剂量水平和安慰剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为主动对照，仅在第一天和第八天给药，其间的六天进行安慰剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时（第2天上午）和最后一天治疗给药之后9小时（第9天上午）进行的道路驾驶试验期间横向位置标准偏差的变化。
在公路测试中，志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下，驾驶一辆装有特殊仪器的车辆，在100 km（约60英里）的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定边界之间，以稳定的横向位置行驶，同时保持95 km/h恒定速度。
虽然5和10mg剂量的lemborexant对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但服用10mg lemborexant的一些受试者的驾驶能力受到损害。
6.关于研究108[6]
研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉i期研究，旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。参与者在睡觉时接受单剂量安慰剂、lemborexant 5mg、lemborexant 10mg或唑吡坦er 6.25mg的治疗。根据稳定仪的测量结果，与唑吡坦相比，主要终点评估lemborexant给药大约4小时后受试者被警报唤醒时的姿势稳定性。
虽然相比于安慰剂，lemborexant两个剂量的身体摇摆具有统计学显著增加，但唑吡坦er增加身体摇摆的幅度几乎是lemborexant的三倍。唑吡坦的增加是其三倍，这与血液酒精含量（bac为0.05%）接近法定驾驶限值有关。
第二天早上，在床上躺了八个小时后不久，不同于唑吡坦，相比于安慰剂，两个剂量的lemborexant对姿势稳定性指标的残留影响均无统计学显著差异。
- 卫材，dayvigo完整处方信息。2019。
2. 医学研究所，睡眠障碍和睡眠剥夺：一个未解决的公共健康问题。华盛顿特区：全国科学院出版社。2006。
3. 卫材，一项旨在研究对年满55岁的患有失眠障碍的受试者使用lemborexant时的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、主动比较剂、平行组研究（e2006-g000-304）。（clinicaltrials.gov标识符nct02783729）。2018。存档的未发布数据。
4. 卫材，一项旨在研究对失眠障碍患者使用lemborexant时的安全性和疗效的长期、多中心、随机、双盲、对照、平行组研究（e2006-g000-303）。（clinicaltrials.gov标识符nct02952820）。2018。存档的未发布数据。
5. 卫材，一项旨在评价相比于安慰剂，dayvigo对健康成人和老年人驾驶表现的影响的随机、双盲、安慰剂和主动控制的4期交叉研究（e2006-e044-106）。（clinicaltrials.gov标识符nct02583451）。2017。存档的未发布数据。
6. 卫材，一项旨在评价相比于安慰剂和唑吡坦，dayvigo对姿势稳定性、听觉觉醒的影响的随机、双盲、安慰剂对照和主动比较剂、4期交叉研究（e2006-a001-108）。（clinicaltrials.gov标识符nct03008447）。2017。存档的未发布数据。
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