卫材和msd获得fda对乐卫玛®（仑伐替尼）联合可瑞达®（帕博利珠单抗）治疗晚期肾细胞癌和晚期子宫内膜癌申请的优先审评 – 卫材（中国）药业有限公司-威尼斯人888
申请基于相应的关键性iii期试验获得的无进展生存期、总生存期和客观缓解率数据
日本东京和新泽西州肯尼沃思，2021年5月6日——卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：haruo naito，“卫材”）联合msd近日宣布，美国食品药品监督管理局（fda）已接受乐卫玛（卫材研发的口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂）联合可瑞达（msd开发的抗pd-1疗法）治疗两种新适应症的申请，并授予这两组申请优先审评。第一组申请的适应症（乐卫玛的补充新药申请 [snda] 和可瑞达的补充生物制品许可申请 [sbla]）是用于晚期肾细胞癌（rcc）患者的一线治疗，基于关键性iii期clear研究（研究307/keynote-581）获得的无进展生存期（pfs）、总生存期（os）和客观缓解率（orr）数据。第二组申请的适应症是用于治疗任何情况下既往接受全身治疗后出现疾病进展且不适合接受根治性手术或放疗的晚期子宫内膜癌患者，基于关键性iii期研究309/keynote-775的pfs、os和orr数据。这两组申请均为基于iii期临床数据，首次在美国提交的该联合治疗的申请。fda已根据《处方药申报者付费法案（pdufa）》，将晚期rcc snda和sbla申请的最终优先批准日期或目标批准日期分别设定为2021年8月25日和26日，晚期子宫内膜癌申请设定为2021年9月3日。
“晚期肾细胞癌和晚期子宫内膜癌属于侵袭性癌症，患者迫切需要能够改善结局的新治疗方案。”msd研究实验室肿瘤临床研究副总裁gregory lubiniecki博士谈到，“我们非常感谢fda认识到这一亟待解决的重大需求，认可乐卫玛联合可瑞达治疗这些患者的巨大潜力，因此授予这两组申请优先审评。”
“我们很高兴fda授予乐卫玛联合可瑞达用于治疗晚期肾细胞癌和晚期子宫内膜癌的优先审评，突显了clear研究（研究307/keynote-581）和研究309/keynote-775结果的重大意义。”卫材肿瘤业务组首席医学创新官和首席研发官takashi owa博士表示，“许多患者目前迫切需要新的有效治疗方法，因此敦促我们不断努力推动该联合方案的研究进展。这些里程碑增强了我们坚定不移地服务和帮助患者的决心。”
治疗晚期rcc的申请是基于clear研究（研究307/keynote-581）的结果，与舒尼替尼相比，乐卫玛 可瑞达在pfs、os和orr方面显示出统计学显著性改善。这些数据于今年二月份召开的2021年泌尿生殖系统癌症研讨会（asco gu）网络会议上公布，并同时在《新英格兰医学杂志》公布。1
治疗晚期子宫内膜癌的申请是基于研究309/keynote-775的结果，与化疗（研究者选择的多柔比星或紫杉醇）相比，无论错配修复（mmr）状态如何，乐卫玛 可瑞达在pfs、os和orr方面均显示出统计学显著性改善。这些数据于今年三月份在2021年美国妇科肿瘤学会（sgo）妇女癌症年会网络会议上公布。研究309/keynote-775是研究111/keynote-146的确证性试验，其研究结果支持2019年加速批准的该联合方案用于既往全身治疗后出现疾病进展且不适合接受根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（msi-h）或错配修复缺陷（dmmr）型晚期子宫内膜癌患者的治疗。该适应症的加速批准是基于肿瘤缓解和持续缓解，并在fda实时肿瘤学审查试点计划和fda orbis项目下进行了审查。该适应症的持续批准取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。
卫材和msd正在通过leap（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）临床项目，研究乐卫玛 可瑞达治疗14种不同的肿瘤类型，包括子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌，涉及20多项临床试验。
关于lenvima（通用名：甲磺酸仑伐替尼）
乐卫玛是由卫材发现并开发的一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（vegf）受体vegfr1（flt1）、vegfr2（kdr）和vegfr3（flt4）的激酶活性。除正常细胞功能外，乐卫玛还可抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（fgf）受体fgfr1-4、血小板衍生生长因子受体α（pdgfrα）、kit和ret。
在同系小鼠肿瘤模型中，与任一药物单独给药相比，乐卫玛联合抗pd-1单克隆抗体可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加活化的细胞毒性t细胞的数量，表现出更强的抗肿瘤活性。
目前，乐卫玛已在超过70个国家（包括日本、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于甲状腺癌的治疗，并在美国获批单药用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。此外，乐卫玛已在超过70个国家（包括日本、美国、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于不可切除肝细胞癌的治疗。在超过60个国家（包括美国、欧洲和亚洲的部分国家），乐卫玛还被批准与依维莫司联合使用，用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的肾细胞癌患者。在欧洲，乐卫玛以商品名kisplyx®上市，用于治疗肾细胞癌。同时，乐卫玛也在超过10个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）获批与帕博利珠单抗联合用药用于治疗既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（msi-h）或错配修复缺陷型（dmmr）子宫内膜癌患者。该适应症的持续批准取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。乐卫玛在日本也被批准单药用于不可切除胸腺癌的治疗。
关于keytruda（通用名：帕博利珠单抗）
帕博利珠单抗是一种抗pd-1治疗药物，通过提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力发挥作用。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可阻断pd-1与其配体pd-l1和pd-l2之间的相互作用，从而激活t淋巴细胞，这种淋巴细胞可能对肿瘤细胞和健康细胞均有作用。msd目前正在进行行业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前有1400多项在多种癌症和治疗环境中研究帕博利珠单抗的试验。帕博利珠单抗临床项目旨在了解帕博利珠单抗在癌症中的作用以及可以通过哪些因素来预测一名患者是否能从帕博利珠单抗治疗中获益，包括探索几种不同的生物标志物。
关于clear研究（研究307/keynote-581）
clear研究（研究307/keynote-581）是一项评价乐卫玛联合帕博利珠单抗或依维莫司对比舒尼替尼用于晚期rcc患者的一线治疗的iii期、多中心、随机、开放性试验（clinicaltrials.gov，nct02811861）。主要终点是由独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准（recist）1.1版评估的pfs。关键次要终点包括os、orr和安全性。共有1069例患者被随机分配至三个治疗组，分别接受乐卫玛（20 mg，口服，每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射，每三周一次）；乐卫玛（18 mg，口服，每日一次）联合依维莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治疗4周，随后停药2周）。
对于独立审查委员会根据recist v1.1评估的试验主要终点pfs，乐卫玛 帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险比舒尼替尼组降低61%（hr=0.39 [95% ci：0.32-0.49]；p<0.001），中位pfs为23.9个月（95% ci：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治疗的患者的中位pfs为9.2个月（95% ci：6.0-11.0）。对于试验的关键次要终点，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，乐卫玛 帕博利珠单抗组的死亡风险降低34%（hr=0.66 [95% ci：0.49-0.88]；p=0.005）。中位随访27个月后，任一治疗组均未达到中位os。接受乐卫玛 帕博利珠单抗联合治疗的患者的orr为71.0%（95% ci：66.3-75.7），完全缓解（cr）率为16.1%，部分缓解（pr）率为54.9%，而接受舒尼替尼治疗的患者的orr为36.1%（95% ci：31.2-41.1），cr率为4.2%，pr率为31.9%（相对风险=1.97 [95% ci：1.69-2.29]）。接受乐卫玛 帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位缓解持续时间（dor）为25.8个月（95% ci：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治疗的患者的dor为14.6个月（95% ci：9.4-16.7）。
在乐卫玛 帕博利珠单抗组中，治疗相关不良事件（trae）导致18.5%的患者停用乐卫玛，25.0%的患者停用帕博利珠单抗，9.7%的患者停用乐卫玛 帕博利珠单抗。在舒尼替尼组中，trae导致10.0%的患者停用舒尼替尼。乐卫玛 帕博利珠单抗组1.1%的患者和舒尼替尼组0.3%的患者发生了5级trae。乐卫玛 帕博利珠单抗组71.6%的患者和舒尼替尼组58.8%的患者发生了≥3级trae。在乐卫玛 帕博利珠单抗组中，至少20%的患者发生的最常见trae（任何级别）为腹泻（54.5%）、高血压（52.3%）、甲状腺功能减退症（42.6%）、食欲减退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼组中，至少20%的患者发生的最常见trae（任何级别）为腹泻（44.4%）、高血压（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足综合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和恶心（27.6%）
关于研究309/keynote-775
研究309/keynote-775是一项评价仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗用于既往在任何背景下接受过一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者的多中心、随机、开放性、iii期试验（clinicaltrials.gov，nct03517449）。盲态独立中心审查委员会（bicr）根据recist v1.1评估的双重主要终点为pfs和os。次要终点包括bicr根据recist v1.1选择的orr以及安全性/耐受性。在入组的827例患者中，697例患者属于错配修复完整型（pmmr），130例患者属于错配修复缺陷型（dmmr）。患者以1:1的比例随机接受仑伐替尼（20 mg，口服，每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，静脉[iv]注射，每3周一次）治疗最长35个周期（约2年）；或医生选择的化疗药物（tpc）：多柔比星（60 mg/m2 iv，每3周1次，最大累积剂量为500 mg/m2）或紫杉醇（80 mg/m2 iv，每28天为一个周期 [连续3周每周一次紫杉醇给药，停药1周]）。
本研究在所有入组人群（pmmr和dmmr）和pmmr亚组中均达到双重主要终点pfs（bicr根据recist v1.1评估）和os以及次要有效性终点orr（bicr根据recist v1.1评估）。所有入组人群和pmmr亚组的中位随访时间均为11.4个月。在所有入组人群中观察到pfs出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中仑伐替尼 帕博利珠单抗组（n=411）的疾病进展或死亡风险降低44%（hr=0.56 [95% ci：0.47-0.66]；p<0.0001），中位pfs为7.2个月（95% ci：5.7-7.6；事件数=281），而接受tpc的患者（n=416）的中位pfs为3.8个月（95% ci：3.6-4.2；事件数=286）。此外，在所有入组人群中观察到os出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中仑伐替尼 帕博利珠单抗组的死亡风险降低38%（hr=0.62 [95% ci：0.51-0.75]；p<0.0001），中位os为18.3个月（95% ci：15.2-20.5；事件数=188），而接受tpc的患者的中位os为11.4个月（95% ci：10.5-12.9；事件数=245）。仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的安全性特征与两种单药治疗的既定安全性特征大体一致。
在所有入组人群中，接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要有效性终点orr为31.9%（95% ci：27.4-36.6），cr率为6.6%，pr率为25.3%，接受tpc的患者的orr为14.7%（95% ci：11.418.4），cr率为2.6%，pr率为12.0%（orr与tpc组的差异为17.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位缓解持续时间（dor）为14.4个月（范围：1.6-23.7），而接受tpc的患者为5.7个月（范围：0.0-24.2）。
所有入组人群和pmmr亚组的结果相似。在pmmr亚组中，仑伐替尼 帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险降低40%（hr=0.60 [95% ci：0.50-0.72]；p<0.0001），中位pfs为6.6个月（95% ci：5.6-7.4；事件数=247），而接受tpc的患者的中位pfs为3.8个月（95% ci：3.6-5.0；事件数=238）。仑伐替尼 帕博利珠单抗组的死亡风险降低32%（hr=0.68 [95% ci：0.56-0.84]；p=0.0001），中位os为17.4个月（95% ci：14.2-19.9；事件数=165），而接受tpc的患者的中位os为12.0个月（95% ci：10.8-13.3；事件数=203）。接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要终点orr为30.3%（95% ci：25.5-35.5），cr率为5.2%，pr率为25.1%，而接受tpc的患者的orr为15.1%（95% ci：11.5-19.3），cr率为2.6%，pr率为12.5%（orr与tpc组的差异为15.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位dor为9.2个月（范围：1.6-23.7），而接受tpc的患者的中位dor为5.7个月（范围：0.0-24.2）。
在所有入组人群中，在仑伐替尼 帕博利珠单抗组（n=406）中，治疗中出现的不良事件（teae）（任何级别）导致30.8%的患者停用仑伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠单抗，14.0%的患者停用仑伐替尼 帕博利珠单抗。在tpc组中（n=388），teae（任何级别）导致8.0%的患者终止化疗。仑伐替尼 帕博利珠单抗组5.7%的患者和tpc组4.9%的患者发生了5级teae（任何原因）。仑伐替尼 帕博利珠单抗组88.9%的患者和tpc组72.7%的患者发生了≥3级teae。在仑伐替尼 帕博利珠单抗组中，至少25%的患者发生的最常见teae（任何级别）为高血压（64.0%）、甲状腺功能减退症（57.4%）、腹泻（54.2%）、恶心（49.5%）、食欲减退（44.8%）、呕吐（36.7%）、体重减轻（34.0%）、疲乏（33.0%）、关节痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、贫血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在tpc组中，至少25%的患者发生的最常见teae（任何级别）为贫血（48.7%）、恶心（46.1%）、中性粒细胞减少症（33.8%）、脱发（30.9%）和疲乏（27.6%）。仑伐替尼 帕博利珠单抗组的中位治疗持续时间为231天（范围：1-817），tpc组的中位治疗持续时间为104.5天（范围：1-785天）。
关于肾细胞癌（rcc）2,3,4,5,6,7
据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过431,000例，死亡病例超过179,000例。2020年，日本新发病例超过25,000例，死亡病例超过8000例。据估计，仅在美国，2021年将有近76, 000例新发肾癌确诊病例，死亡病例近14,000例。肾细胞癌是目前最常见的肾癌类型，10例肾癌中就约有9例为肾细胞癌。男性中肾细胞癌更常见，发生率约为女性的两倍。大多数rcc病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约30%的rcc患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性rcc接受初次手术治疗后发生转移。患者的生存率高度依赖于诊断时的肿瘤分期，存在转移的患者的五年生存率为13%，预后较差。
关于子宫内膜癌8,9,10,11,12
子宫内膜癌发生于子宫内层，即子宫内膜，是最常见的子宫癌症类型。据估计，2020年全球新发病例超过41.7万例，超过9.7万例死于子宫体癌（上述估计值包括子宫内膜癌和子宫肉瘤；其中超过90%的子宫体癌发生在子宫内膜，因此子宫内膜癌病例和死亡病例的实际数量略低于该估计值）。在日本，2020年新发子宫体癌病例超过1.7万例，超过3000例死于该疾病。据估计，2021年美国将有超过6.6万例新发子宫体癌病例，近1.3万例死于该病。转移性子宫内膜癌（iv期）的五年生存率估计约为17%。
关于msd和卫材的战略合作
2018年3月，卫材和msd就乐卫玛的全球共同开发和共同商业化达成战略合作。根据协议，两家公司将联合开发、生产乐卫玛并将其商业化。 乐卫玛既可作为单药治疗也可与msd的抗pd-1治疗药物帕博利珠单抗联合用药。
除了在几种不同肿瘤类型中正在进行的评价帕博利珠单抗与乐卫玛联合用药的临床研究外，两家公司还通过leap（乐卫玛联合帕博利珠单抗，lenvatinib and pembrolizumab）临床项目共同发起新的临床研究来评价该联合方案的疗效，涉及20项临床试验、14种不同肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰脏癌和三阴性乳腺癌）。
卫材专注于癌症
卫材专注于抗癌药物的研发，致力于肿瘤微环境（从现有的自主研发的化合物中得到了大量的经验和知识）以及驱动基因突变及异常剪接的因素（利用rna剪切平台）等领域（ricchi）。在这些领域，还有很多患者的需求未得到真正的满足，卫材希望成为肿瘤学领域的领导者。卫材希望从这些ricchi 中发现具有新靶点、新作用机制并有望治愈癌症的创新药。
关于卫材
卫材是一家全球领先的研发型制药公司，总部位于日本，在全球约有10, 000名员工。卫材将企业使命定义为“将患者及其家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献”，公司将这种使命称为关心人类健康（hhc）理念。卫材致力于在肿瘤学和神经病学等医疗需求高度未得到满足的治疗领域提供创新产品，努力实现公司的hhc理念。本着hhc的精神，卫材会进一步履行这一承诺，运用公司拥有的科学专业知识、临床能力和对患者的了解，发现并开发创新威尼斯人888的解决方案，帮助解决社会最棘手的未得到满足的需求，包括被忽视的热带病和可持续发展目标。
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1 motzer r. et al. lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. the new england journal of medicine
2 international agency for research on cancer, world health organization. “kidney fact sheet.” cancer today, 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-kidney-fact-sheet.pdf.
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